Marrëdhëniet diplomatike mes Shqipërisë dhe SHBA-së e kanë pikënisjen më 28 korrik të vitit 1922, kur ende shteti shqiptar sapo kishte rikonfirmuar pavarësinë.
Vendimi për lidhjen e marrëdhënieve diplomatike me Shtetet e Bashkuara të Amerikës ka ardhur natyrshëm pas vetos që presidenti amerikan Thomas Woodrow Wilson vuri në konferencën e Paqes në Paris duke i rikthyer pavarësinë Shqipërisë.
Presidenti pasardhës i Wilson-it, Warren Harding, emëroi si ambasador të Shteteve të Bashkuara të Amerikës në Tiranë, Ulysses Grant Smith, i cili e nisi misionin diplomatik më 4 dhjetor 1922.
Një diplomat që jo thjesht vuri gurin e parë kilometrik në një rrugë të gjatë të marrëdhënieve, por që ishte njëkohësisht i pari që ndriçoi shtetin amerikan se çfarë ishte Shqipëria, çfarë ishin shqiptarët dhe si mund ta ndihmonte Amerika Shqipërinë.
“Ky vend është shumë i varfër, njerëzit në përgjithësi janë të pashkolluar dhe të paushqyer, por çuditërisht përpara meje ndodhet kryeministri Fan Noli, i cili flet një anglishte harvardiane shumë më të mirë nga mua. Dhe unë ndjehem keq përpara tij”, shkruan Smith në kujtimet për punën si ambasador në shtetin shqiptar.
Deri në vitin 1939 Shqipëria ishte thjesht një komb i preferuar për SHBA-në aq sa dhjetëra amerikanë vërshuan në vendin tonë jo vetëm si diplomatë, por edhe si biznesmenë, themelues shkollash e deri në investitorë ekspeditash për të zbuluar pasuritë e nëntokës sonë.
Kjo do të vazhdonte deri në vitin 1939 kur Shqipëria e humbi pavarësinë e saj pas pushtimit të vendit nga Italia dhe largimit të Mbretit Zog nga vendi.
Ambasadori amerikan në atë kohë në Tiranë, Hugh Grant, i ofroi tre pasaporta amerikane Zogut: një për vete, një për mbretëreshën Geraldinë dhe një për Lekën e sapolindur, të cilat u refuzuan nga ai.
Ambasada amerikane në Tiranë u mbyll zyrtarisht në 16 shtator 1939, ndërsa diplomati Grant u largua më 27 shtator.
Me ardhjen e komunistëve në pushtet, për 52 vjet asnjë diplomat amerikan dhe shqiptar nuk vuri këmbë në Shqipëri dhe në SHBA.
Sistemi i Enver Hoxhës e shpalli Amerikën armikun numër një të popullit shqiptar dhe shtetin amerikan e cilësoi si xhandarin e botës.
Më 15 mars të vitit 1991 këto marrëdhënie u rikthyen. William Rajerson do të bëhej ambasadori i parë amerikan pas rivendosjes së këtyre marrëdhënieve.